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    本發明提供了一種如化學式(I)所示之化合物：□其中R1、R2、R3、R4、R5、以及X係於此定義。此外，本發明更揭露了該些化合物之醫藥組成物以及使用其之方法。
    公开号:TW201317217A
    申请号:TW101135646
    申请日:2012-09-27
    公开日:2013-05-01
    发明作者:Kak-Shan Shia；Chun-Ping Chang；Yu-Sheng Chao
    申请人:Nat Health Research Institutes；
    IPC主号:C07D231-00
    专利说明:
    吡唑類化合物
    本發明係主張2011年9月30日申請之美國臨時專利申請案第61/541,182號之優先權及相關優惠，其所揭示全部內容合併於此以供參酌
    本發明是基於發現到特定的吡唑類化合物可以有效的治療周邊CB1受體介導的疾病。
    中央大麻素1(Central cannabinoid 1,CB1)受體係表現於大腦中，其功能會影響許多神經或心理的活動(參照如Goutopoulos等人發表於Pharmacol.Ther.,2002,95,103-7、以及Shia等人發表之美國專利號7,834,046)。利莫那班(Rimonabant)是一種已被使用於治療肥胖的中央CB1受體拮抗劑，然而此藥物對於精神方面具有不良的影響(參考Wu等人發表於Curr.Top.Med.Chem.,2011,11,1421-29之文獻)。
    CB1受體也常表現於部分周圍組織中，例如肝臟、脂肪組織(fat tissues)、脂肪組織(adipose tissue)、以及腎上腺(參照Marzo等人於Nat.Rev.Endocrinol.,2009,5,633-638所發表之文獻)。周邊CB1受體拮抗劑係用於治療許多疾病的潛力藥物，如肥胖、體重過重、非酒精性脂肪肝疾病、第二型糖尿病、腎病、腎間質纖維化、骨質疏鬆症、以及關節炎(參照如Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,639-643、J.Clin.Invest.2010,120,2953-2966；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,4573-4577、以及Diabetes 2010,59,1046-1054等文獻)。目前已廣泛接受此藥物已如利莫那班(rimonabant)不會具有不良的副作用(如Wu等人發表於Curr.Top.Med.Chem.,2011,11,1421-29之文獻所載)。
    然而無論是合成或尚未合成之周邊CB1拮抗劑候選藥物，其安全性以及藥效仍有待確立。
    本發明是基於發現到特定的吡唑類化合物可以有效的治療周邊CB1受體介導的疾病。
    本發明之一態樣係提供一吡唑類化合物如式(I)所示：
    在此化學式中，R1係為H、C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R2以及R3係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R2與R3以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R4以及R5係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、雜芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或R4與R5以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；以及X係為或，其中R6係為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
    上描述的化合物中，其中一個子集(subset)係為吡唑類化合物，其中，X係為，在此化合物中，R1係為被鹵素取代之芳基(例如2,4-二氯甲苯)；R2以及R3係各自獨立為H或哌啶基(piperdonyl)；R4以及R5係各自獨立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R6係為C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、或芳基。
    上述的化合物中，其中另一個子集(subset)係為吡唑類化合物，其中X係為。在該些化合物中，R1係為被鹵素取代之芳基(例如2,4-二氯苯基)；R2以及R3係各自獨立為H或哌啶基，R4以及R5係各自獨立為H或S(O2)NRaRb，其中Ra以及Rb係各自各自各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R7係為H、鹵素、或三氟甲基：以及m係為1。
    「烷基」之用語係指飽和的直鏈或支鏈之烴類基團，例如-CH3或-CH(CH3)2。「烯基」之用語係指包含至少一雙鍵之直鏈或支鏈之烴類基團，例如-CH=CH-CH3。「炔類」之用語係指包含至少一三鍵之直鏈或支鏈之烴類基團，例如-C≡C-CH3。「烷氧基」之用語係指-O-烷基基團，例如，烷氧基包括但不受限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、以及叔丁氧基。「環烷基」之用語係指飽和的環狀烴類基團，例如為環己基。「環烯基」之用語係指非芳香族的包含至少一雙鍵之環狀烴類基團，例如為環己烯基。「雜環烷基」之用語係指具有至少一環雜原子(如N、O、或S)之飽和的環狀基團，例如為4-四氫吡喃基。「雜環烯基」之用語係指非芳香族的包括至少一環雜原子(如N、O、或S)以及至少一雙鍵之環狀基團，例如為吡喃基。「芳基」之用語係指具有一或多個芳香環之烴類基團，例如，芳基可包括苯基(Ph)、亞苯基(phenylene)、萘基(naphthy)、亞萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、菲基(phenanthryl)等。「雜芳基」之用語係指包括至少一雜原子(如N、O、或S)之具有一種以上芳香環之基團，例如，雜芳基可包括呋喃基(furyl)、亞呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、以及吲哚基(indolyl)。
    除了有特別指出外，此處提及的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、以及雜芳基係包括取代或為取代之基團。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、以及雜芳基上可能的取代基包括C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C1~C20之雜環烷基、C1~C20之雜烷烯基、C1~C10之烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1~C10之烷氨基、C1~C20之二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、C1~C10之烷基磺醯氨基(alkyl sulfonamino)、芳基磺醯氨基(aryl sulfonamino)、C1~C10烷基亞氨基(alkyl imino)、芳基亞氨基(aryl imino)、C1~C10之烷基磺醯亞氨基(alkyl sulfonimino)、芳基磺醯亞氨基(aryl sulfonimino)、羥基、鹵基、硫基、C1~C10烷硫基、芳硫基、C1~C10烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、芳基磺醯基(arylsulfonyl)、醯氨基(acylamino)、氨醯基(aminoacyl)、氨基硫代基(amino thioacyl)、氨基(amido)、脒基amidino、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、硫脲基(thioureido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、亞硝基(nitroso)、疊氮基(azido)、醯基(acyl)、硫代基(thioacyl)、醯氧基(acyloxy)、羧基(carboxyl)、以及酯基(carboxylic ester)。另一方面，烷基、烯基、或炔基上之取代基可能包括上述所有之取代基，除了C1~C10烷基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、以及雜芳基可彼此結合。
    另一方面，本發明提供了一種治療周邊CB1受體介導的疾病的方法。該方法包括給予受試者其所需有效劑量之一種以上如式(I)所示之吡唑類化合物，舉例來說，周邊CB1受體介導的疾病包括肥胖、體重過重、第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症、血脂異常、動脈硬化、心肌梗塞、中風、高血壓、支氣管擴張、出血性休克、肝纖維化、肝硬化、神經系統疾病、成癮疾病、代謝性疾病、青光眼、骨質疏鬆症、關節炎、腎病、腎間質纖維化、以及慢性發炎性疾病。
    「治療」或「療法」用語係指給予受試者一種以上如式(I)所示之吡唑類化合物，受試者係具有上述的疾病、上述疾病的症狀、或有該疾病的傾向，以藉此達到一定的治療作用，如治療、緩解、改變、影響、改善、或避免上述之疾病、症狀、或傾向。
    上述之吡唑類化合物係包括該化合物本身、以及若適用的話，也包括其鹽類、前藥、以及其溶劑化物。以其鹽類作為例子，其可由陰離子以及吡唑類化合物之帶正電基團(如氨基)形成。合適的陰離子包括氯化物、溴化物、點化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、乙酸鹽、蘋果酸鹽(malate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、酒石酸鹽(tartrate)、富馬酸鹽(fumurate)、谷氨酸鹽(glutamate)、葡糖醛酸鹽(glucuronate)、乳酸鹽(lactate)、戊二酸鹽(glutarate)、以及馬來酸鹽(maleate)。同樣的、該鹽也可以由陽離子以及吡唑類化合物之帶負電基團(如羧酸鹽)形成。合適的陽離子可包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、以及銨陽離子如四甲基胺離子。吡唑類化合物還可包括含有四級氮原子的鹽類。前藥的例子包括酯類以及其他藥理上可接受的衍生物，其中，當給予受試者藥物時能提供具有活性的吡唑類化合物。溶劑化物係指在一種活性吡唑類化合物以及一藥理上可接受的溶劑之間所形成之複合物，藥理上可接受的溶劑例如包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸、以及乙醇胺。
    此外，本發明之範圍係包括一種醫藥組成物，其包括一種以上如上所述之吡唑類化合物，以使用於治療一種以上上述之疾病，以及使用該組成物用於製造用以治療之藥物。
    本發明之一或多個實施例係詳述如下。本發明之其他的特徵、目的以及優點於本描述中以及申請專利範圍中是顯而易見的。
    以下係為本發明之示範化合物：





    本發明中所描述的吡唑類化合物可利用本領域中習知之方法製備，以下策略I所示的製備流程係本發明中製備吡唑類化合物之一範例。
    策略I
    具體而言，含有酮基的噻吩類化合物(化合物A)可在鹼的存在下與草酸化合物(diethyl oxalate)反應，以形成含有酯基的1,3-二酮化合物(化合物B)。該1,3-二酮化合物可於乙酸回流條件下，與聯氨耦合，並行分子內環化反應以形成含有酯基的吡唑類化合物(化合物C)。吡唑類化合物中的區域選擇性溴化反應可於室溫下，使用溶於四氫呋喃(THF)之N-溴代琥珀酰亞胺(N-bromosuccinimide)，以得到相對的5-溴化化合物(化合物D)，此化合物可進一步溴化以得到二溴化物(化合物E)，再於丙酮/水(1：1)條件下使用硝酸銀處理，以得到羥基溴化合物(化合物F)，並且在各種反應條件下與不同的胺類反應(在氯化鋁的存在下)以形成醯胺類化合物(化合物G)。隨後，可使用Pd(PPh3)2Cl2以及CuI作為催化劑，使該醯胺類化合物上的溴基團被轉換成炔基，即形成具有羥基的化合物(化合物H)，再進行溴化(PBr3)以形成溴化物(化合物I)。
    化合物I可與疊氮化鈉(sodium azide)反應再進行施陶丁格還原反應(Staudinger reduction)(PPh3)以得到相對的一級胺(化合物J)，其可與不同的氯化酸類耦合(如磺醯氯)以得到本發明中的某些化合物(如化合物10-85以及143-157)。或者，化合物I可直接進行SN2取代反應以形成本發明中其他化合物(例如化合物87-113)。
    製備後之吡唑類化合物可使用任何適用的方法來純化，例如管柱層析法、高壓液相層析法、或再結晶純化。
    本發明中其他的吡唑類化合物(例如化合物119-142)，可使用其他合適的起始原料，透過上述的製備流程以及本領域中其他習知的製備流程而製備。上述的方法還可能包括添加或刪除適當保護基之步驟，使該方法能得到最終之吡唑類化合物。此外，也可交替或依序地進行各種合成步驟以獲得所需的化合物。可用於合成適用的吡唑類化合物之化學合成轉換以及保護基設計方法(保護及去保護)為本領域所習知，並且包括，舉例來說，如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.,John Wiley以及Sons(1991)；L.Fieser以及M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)之文獻所載以及其後續出版之文獻。
    此處所提及的吡唑類化合物可能具有非芳基之雙鍵以及一或多個不對稱中心(asymmetric center)，因此，其可為外消旋體(racemates)以及外消旋混合物、單一鏡像異構物(single enantiomer)、單獨的非鏡像異構物(individual diastereomer)、非鏡像異構物混合物、以及順式-或反式-異構物的形式存在，所有的異構物形式都經仔細思量。
    此外，本發明之範疇係為一種醫藥組成物，該組成物係含有至少一種具有有效劑量之上述吡唑類化合物，以及藥學上可接受之載體。
    此外，本發明更包括一種給予具有上述疾病之患者其所需有效劑量之一種以上吡唑類化合物。「有效劑量」一詞係指一種活性吡唑類化合物的含量，對於被治療的疾病須能夠賦予一定的治療作用。有效劑量的不同係由本技術領域之技術人員，依不同的疾病類型、給藥途徑、使用之載體、以及與其他治療作用聯合使用的可能性來做確認。
    為了實踐本發明之方法，具有一種以上之吡唑類化合物之組成物可經由非腸道給藥、口服、鼻腔給藥、直腸給藥、局部給藥、以及含服而使用。該用語「非腸道」係指皮下、皮內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、或顱內注射，以及任何適當之注射技術。
    一種滅菌後之可注射組成物可為溶液或由無毒之非腸道可接受之稀釋劑或溶劑構成之懸浮液，如1,3-丁二醇溶液。可接受之載體以及溶劑中，可採用的係為甘露糖醇(mannitol)、水、林格式液(Ringer’s solution)、以及等滲透氯化鈉溶液。此外，非揮發性油類通常可作為溶劑或懸浮介質(例如，合成之單-或雙-甘油)。脂肪酸如油酸、以及其甘油酯衍生物於製備注射劑時，可作為天然藥學上可接受之油類，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化物。該些油類溶液或懸浮液也可含有長鏈醇類之稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素、或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑，如Tweens及Span或其他類似的乳化劑，或生物活性促進劑(bioavailability enhancer)，其常被用於製備藥學上可接受之固體、液體、或可用於製藥的目的之其他劑型。
    用於口服給藥之組成物，可為任何口腔內可接受之劑型，包括膠囊、片劑、乳劑、水性懸浮液、分散劑、以及溶液等形式。於片劑的使用形式下，常用之載體包括乳糖以及玉米澱粉，通常也會添加如硬酯酸鎂之潤滑劑。而膠囊式的口服給藥形式，可用的稀釋劑包括乳糖以及乾燥之玉米澱粉。當口服給藥係以水性懸浮液或乳劑之形式時，其活性成分可懸浮或溶解於油相中，並與乳化劑或懸浮劑結合，若有需要，可加入甜味劑、調味劑、或著色劑。
    鼻用氣霧劑或吸入劑之組成物可利用本領域習知製藥技術來製備，舉例來說，此組成物製備成為一種鹽水的溶液，並可加入苄基醇或其他適合的防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用率、碳氟化合物、和/或其他本領域中習知之增溶劑或分散劑。
    一種具有一種以上之活性吡唑類化合物之組成物可以栓劑的形式，用於直腸給藥。
    該醫藥組成物之載體必須是「可接受的」，其意義係為能夠與該組成物中之活性成分相容(較佳地，可穩定該活性成分)且不會有害於進行治療中的標的。可利用一或多個之增溶劑作為釋放活性吡唑類化合物之藥物賦形劑。其他藥物載體的例子包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉、以及D&C黃色十號。
    上述之吡唑類化合物，可經由體外實驗預先篩選其於治療上述疾病之功效，再以動物實驗以及臨床測試證實，其他的方法對於本技術領域之普通技術人員係為顯而易見的。
    下述之實施例僅係為了方便說明而舉例而已，而非限制本發明所揭露以外之任何部分。若無進一步的闡述，本領域之技術人員可根據本文的描述，將本發明作最大程度之利用。本文中所引用之文獻之全部內容係通過引用而併入本文中。
    實施例1：化合物10-85以及143-157之合成
    下列係以合成化合物10作為範例，以示範合成之通用程序。
    試劑及條件：(a)六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)，草酸二乙酯，四氫呋喃(THF)/Et2O，-78℃至室溫，20小時，85%；(b)2,4-二氯苯肼鹽酸鹽，EtOH，室溫，22小時；(c)醋酸，120℃，24小時，50%兩個步驟以上；(d)N-溴代丁二醯亞胺(NBS)，CH3CN，0℃至室溫，16小時，95%；(e)NBS，偶氮二異丁腈(AIBN)，四氯化碳，80℃，16小時；(f)硝酸銀，丙酮/水=1/1，60℃，16小時，68%，兩個步驟以上；(g)AlCl3，1-氨基哌啶，1,2-二氯乙烷(DCE)，室溫，16小時，97%；(h)PdCl2(PPh3)2，CuI，1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯，2-乙醇胺，THF/H2O(1/1)，80℃下，12小時，70%；(i)PBr3，CH2Cl2中，0℃至室溫，2小時；(j)NaN3，二甲基甲醯胺(DMF)，室溫，3小時；(k)PPh3，THF/H2O(1/1)，室溫，16小時，66%三個步驟以上；(l)吡咯烷-1-磺酰氯，Et3N，DMF，0℃至室溫，16小時，87%。
    乙基-3-甲基-2,4-二氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯(ethyl 3-methyl-2,4-dioxo-4-thiophen-2-yl-butanonate)之鋰鹽(化合物2)：雙-(三甲基甲矽烷基)醯胺(22.2毫升，1.0 M在THF中，22.20 mmol)在乙醚(40 mL)中在-78℃下以磁石攪拌，在氬氣氣氛下逐滴加入於乙醚(15 mL)中之1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2.81克，20.04 mmol)。當混合物在相同的溫度下攪拌45分鐘後，逐滴加入草酸二乙酯(3.3 mL，24.40 mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌另外16小時，將反應的沉澱物過濾，並用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，以得到鋰鹽2粗產物(4.21克，85%)，其為淺黃色固體。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸酸乙基酯(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-methyl-5-thiophen-2-yl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester)(化合物3)：在氮氣氛及室溫下，於乙醇(35 mL)中的鋰鹽2溶液中(3.21克，13.04 mmol)加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(3.01克，14.05 mmol)。將所得的混合物在相同的溫度下攪拌22小時，反應完成後，將沉澱物過濾，用乙醇和乙醚洗滌，在真空下乾燥，以得到一種淺黃色固體(3.31克)。將該不經純化之粗產物固體，溶解在乙酸(30mL)中，並加熱且迴流24小時。再將反應混合物倒入冰水中，並使用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。使用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合併的萃取液，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發。用正己烷-乙酸乙酯(9：1)為沖提液，經在矽膠上通過快速層析法純化，以得到白色固體之酯類3(2.49克，50%，兩個步驟以上)：熔點121-122℃；氫核磁共振(1H NMR)(CDCL3)δ 7.43(d，J=2.1 Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32(d，J=3.6 Hz，1H)，7.00(d，J=5.1，3.6 Hz，1H)，6.89(d，J=5.1 Hz，1H)，4.45(q，J=7.2 Hz，2H)，2.44(3H)，1.42(J=7.2 Hz，3H)，碳核磁共振(13C NMR)(CDCL3)δ 162.7，142.8，137.8，136.3，136.0，133.9，131.0，129.6，128.8，128.5，127.7，127.6，127.2，119.9，60.9，14.4，9.9；電噴霧質譜(ESMS)m/z：381.0(M+1)，403.0(M+23)。
    5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5-(5-Bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester)(化合物4)：以磁石攪拌乙腈(20 mL)中3之溶液(2.21克，5.79mmol)，並在0℃之氬氣氣氛下加入少量的NBS(1.24克，6.96 mmol)，然後將所得混合物加熱至室溫並攪拌16小時後，使用飽和的硫代硫酸鈉水溶液停止反應，並在低壓下濃縮以除去乙腈。水層係使用乙酸乙酯(2×40)毫升萃取，並使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，使用正己烷-乙酸乙酯(9：1)為沖提液，經快速分離層析法純化，以得到白色固體之5-溴化酯4(2.53克，95%)：熔點93-94℃；1H NMR(CDCl3)δ 7.46(d，J=1.8 Hz，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34(d，J=1.8 Hz，1H)，6.96(d，J=3.9 Hz，1H)，6.64(d，J=3.9 Hz，1H)，4.44(q，J=7.2 Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.42(t，J=7.2 Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 161.7，142.2，136.1，135.8，134.9，133.0，130.3，129.5，129.3，128.6，127.2，119.5，114.2，114.1，60.2，13.8，9.3；ESMS m/z：460.9(M+1)，482.9(M+23)。
    乙基-4-(溴甲基)-5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl 4-(bromomethyl)-5-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物5)：使用磁石攪拌在四氯化碳(22 mL)中的4之溶液(2.20克，4.78 mmol)並加入NBS(1.1克，6.21 mmol)和AIBN(0.05克，0.33 mmol)。將所得的混合物迴流16小時，冷卻至室溫後，將沉澱物過濾。並於低壓下去除濾液中的溶劑，以得到淺黃色液體之二溴化物5；1H NMR(CDCl3)δ 7.48(d，J=2.0 Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.01(d，J=3.6 Hz，1H)，6.99(d，J=3.6 Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.48(q，J=7.2 Hz，2H)，1.43(t，J=7.2 Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 161.5，142.2，138.4，137.1，135.0，133.8，130.8，130.5，130.3，130.2，128.2，128.0，120.6，116.4，61.6，22.4，14.3；ESMS m/z：538.8(M+1)。
    乙基-5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl 5-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxy methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物6)：將磁石攪拌的100毫升50%丙酮水溶液中之硝酸銀(3.25克，19.12 mmol)溶液，於室溫下加入70%丙酮水溶液中的粗化合物5(50 mL)的懸浮液中，並於60℃下過夜攪拌該混合物。冷卻至室溫後，過濾除去不溶之殘留物，將濾液在真空下濃縮，以除去丙酮。用CH2Cl2萃取該混合物，使用水洗滌有機萃取液，並用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，並使用正己烷-乙酸乙酯(2：1)為沖提液，經快速分離層析法將其純化，得到白色固體之羥基酯6(1.55克，68%，兩個步驟以上)：1H NMR(CDCl3)δ 7.46(dd,J=1.2,1.2 Hz,1H),7.33(d,J=1.2 Hz,2H),6.96(d,J=3.6 Hz,1H),6.76(d,J=3.6 Hz,1H),4.71(d,J=7.2 Hz,2H),4.48(q,J=7.2 Hz,2H),3.76(t,J=7.2 Hz,1H),1.42(t,J=7.2 Hz,3H)；13C NMR(CDCl3)δ 163.3,142.9,137.3,136.8,135.0,133.7,130.7,130.4,130.3,130.1,128.4,127.8,124.2,115.8,61.9,54.5,14.2；ESMS m/z：498.9(M+23)。
    5-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-Bromothiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamid)(化合物7)：以磁石攪拌6(4.40克，9.24 mmol)和三氯化鋁(2.46克，18.48 mmol)於二氯化乙烷(88 mL)中之溶液，並將其於0℃的氬氣氣氛下緩慢加入1-氨基哌啶(3.70克，36.96mmol)。將所得混合物加熱至室溫，並攪拌16小時，然後用冰水驟冷。使用CH2Cl2(2×40 mL)萃取水相，並將有機萃取液用水和鹽水洗滌，且用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，以得到粗殘餘物，用正己烷-乙酸乙酯(1：1)為沖提液，經快速分離層析法純化，得到白色固體之化合物7(4.75克，97%)：1H NMR(CDCl3)δ 7.73(s，1H)，7.49(d，J=2.4 Hz，1H)，7.35(d，J=8.4，2.4 Hz，1H)，7.28(d，J=8.4 Hz，1H)，6.95(d，J=4.0 Hz，1H)，6.69(d，J=4.0 Hz，1H)，5.17(t，J=7.2 Hz，1H)，4.67(d，J=7.2 Hz，2H)，2.83(brs，4H)，1.78-1.73(m，4H)，1.42(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 160.0，144.7，136.9，136.6，135.0，133.6，130.7，130.3，130.2，128.6，128.1，124.0，115.8，57.1，54.7，25.3，23.2；ESMS m/z：529.1(M+1)。
    1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(羥甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物8)：溴噻吩(1.20克，2.26 mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.16克，0.23 mmol)、CuI(0.06克，0.28 mmol)、以及二乙醇胺(0.5 M(aq)，14 mL，6.78 mmol)於THF(50 mL)中於壓力容器中攪拌並在氬氣下脫氣10分鐘，此時，加入一部分之1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(0.58克，3.39 mmol)溶液。將得到的混合物加熱，並置80℃的油浴中12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(20 mL)中，並用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水層。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，得到粗殘餘物，用正己烷-乙酸乙酯(1：1)為沖提液，經快速分離層析法法純化，得到白色固體之化合物8(0.98克，70%)：1H NMR(CDCl3)δ 7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，J=2.0 Hz，1H)，7.36(dd，J=8.4,2.0 Hz,1H)，7.32(d，J=8.4 Hz，1H)，7.18(d，J=4.0 Hz，1H)，6.84(d，J=4.0 Hz，1H)，5.21(t，J=3.2 Hz，1H)，4.73(d，J=3.2 Hz，2H)，2.83(brs，4H)，1.77-1.75(m，4H)，1.43(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 160.0，144.8，136.8，136.6，135.1，133.6，132.6，131.5，130.7，130.2(q，J C-F=32.6 Hz)，130.3，129.7，129.1，128.0，126.1，125.7，125.3(q，J C-F=3.6 Hz)，123.7(q，J C-F=270.9 Hz)，93.6，83.7，57.1，54.8，25.3，23.1；ESMS m/z：619.1(M+1)。
    4-(氨甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Aminomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物9)：在0℃下使用磁石攪拌化合物8(1.00克，1.62 mmol)於CH2Cl2(50 mL)中的溶液，並將其逐滴加入PBr3(0.87克，3.23 mmol)溶液。將所得混合物加熱至室溫並攪拌2小時，然後用冰水驟冷。用CH2Cl2(2×20 mL)萃取水相，將有機萃取液用水和鹽水洗滌，且用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，得到相應的溴化物，然而相反的，於不經純化的情況下反應，於NaN3(0.53克，8.08 mmol)在DMF(10mL)中，在室溫反應3小時。將反應混合物倒入水中(10mL)，並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，得到相應的疊氮化物。這種疊氮基的化合物，不經純化，進一步於PPh3(0.51克，1.94 mmol)在THF/H2O(1/1)(20 mL)中在室溫下反應16小時，層析純化後得到淺黃色固體之化合物9(0.66克，66%，超過3步驟)，(CH2Cl2：MeOH=9：1)：1H NMR(CDCl3)δ 7.85(brs，1H)，7.62-7.56(m，4H)，7.51(d，J=1.8 Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.19(d，J=3.9 Hz，1H)，6.91(d，J=3.9 Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.01(s，1H)，1.76(quintet，J=5.4 Hz，4H)，1.49-1.38(m，2H)；ESMS m/z：618.0(M+1)。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺醯氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物10)：於0℃下使用磁石攪拌化合物9(1.15克，1.86 mmol)和Et3N(0.38克，3.72 mmol)於DMF(10mL)中之溶液，將其逐滴加入吡咯烷-1-磺醯氯(0.47克，2.79 mmol)。將所得混合物加熱至室溫16小時，然後用水驟冷。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相，有機萃取液係使用水和鹽水洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，得到粗殘餘物，以正己烷-乙酸乙酯(1：1)為沖提液，經快速分離層析法純化，得到期望為白色固體之產物10(1.21克，87%)：熔點163-164℃；1H NMR(CDCl3)δ 7.71(s，1H)，7.61-7.56(m，4H)，7.53(d，J=2.0 Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.23(d，J=3.6 Hz，1H)，7.22(d，J=3.6 Hz，1H)，6.50(t，J=6.8 Hz，1H)，4.34(d，J=6.8 Hz，2H)，3.28-3.25(m，4H)，2.87-2.81(m，4H)，1.86(quintet，J=3.6 Hz，4H)，1.78(quintet，J=5.6 Hz，4H)，1.48-1.42(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 159.2，144.3，137.4，136.7，134.8，133.3，132.7，131.3，130.6，130.2，130.1，130.0(q，J C-F=33.0 Hz)，128.5，127.9，125.9，125.6，125.0(q，J C-F=4.0 Hz)，123.5(q，J C-F=270.5 Hz)，119.7，93.4，83.7，，56.9，47.7，37.2，25.3，25.0，22.9；ESMS m/z：751.0(M+1)。
    (Z)-4-((2-氰基-3-環丙基胍基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺((Z)-4-((2-Cyano-3-cyclopropylguanidino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物11)：ES-MS(M+1)：725.1。
    (E)-4-((1-氨基-2-硝基乙烯基氨基(甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺((E)-4-((1-Amino-2-nitrovinylamino)methyl)-1-(2,4-dichloro phenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物12)：ES-MS(M+1)：704.1。
    (E)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺((E)-1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((1-(methylamino)-2-nitrovinylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物13)：ES-MS(M+1)：718.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(胍基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(guanidinomethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物14)：ES-MS(M+1)：660.2。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲基胍基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methylguanidino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物15)：ES-MS(M+1)：674.2。
    4-(乙酰氨基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4-(Acetamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物16)：ES-MS(M+1)：660.1。
    甲基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物17)：ES-MS(M+1)：676.1。
    乙基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Ethyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物18)：ES-MS(M+1)：690.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-ethylureido)methyl)-N-(piperi din-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物19)：ES-MS(M+1)：689.1。
    4-((3-環丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((3-Cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物20)：ES-MS(M+1)：701.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物21)：ES-MS(M+1)：691.1
    4-((3-環丙基硫脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((3-Cyclopropylthioureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物22)：ES-MS(M+1)：717.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物23)：ES-MS(M+1)：686.1。
    ((E)-4-((2-氰基-3-甲基胍基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基-1H-吡唑-3-甲醯胺((E)-4-((2-Cyano-3-methylguanidino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物24)：ES-MS(M+1)：699.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(methylsulfonamidomethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物25)：ES-MS(M+1)：696.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((1-甲基磺醯胺基甲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩 -2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((1-methylethylsulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物26)：ES-MS(M+1)：724.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基氨磺醯基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物27)：ES-MS(M+1)：725.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基氨磺醯基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物28)：ES-MS(M+1)：711.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-異丙基氨磺醯基胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-isopropylsulfamoylamino)met hyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物29)：ES-MS(M+1)：739.1。
    4-((N-叔丁基氨磺酰基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-tert-Butylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物30)：ES-MS(M+1)：753.1。
    4-(磺酰氨基甲基環戊烷)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物31)：ES-MS(M+1)：750.1。
    4-((1H-咪唑-5-亞磺酰氨基)甲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)et hynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物32)：ES-MS(M+1)：748.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-亞磺酰氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-ethylpiperazine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物33)：ES-MS(M+1)：794.1
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物34)：ES-MS(M+1)：765.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物35)：ES-MS(M+1)：767.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,5-二甲基哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3,5-dimethylpiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(化合物36)：ES-MS(M+1)：793.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物37)：ES-MS(M+1)：795.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代嗎啉-4-基)磺醯基]胺基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物38)：ES-MS(M+1)：815.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-亞磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物39)：ES-MS(M+1)：806.1。
    (1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((噻吩-2-亞磺醯胺基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((thiophene-2-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物40)：ES-MS(M+1)：764.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-methylpiperazine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物41)：ES-MS(M+1)：780.1
    4-((N-環丙基胺磺醯基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-Cyclopropylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物42)：ES-MS(M+1)：737.1。
    4-((N-環戊基胺磺醯基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-Cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物43)：ES-MS(M+1)：765.1。
    4-((N-環己基胺磺醯基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-Cyclohexylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物44)：ES-MS(M+1)：779.1。
    4-((N-環庚基胺磺醯基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-Cycloheptylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物45)：ES-MS(M+1)：793.1m
    4-((氮丙啶-1-亞磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((Aziridine-1-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物46)：ES-MS(M+1)：723.1。
    4-((氮雜環丁烷-1-亞磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((Azetidine-1-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物47)：ES-MS(M+1)：737.1。
    4-((1,3-三員環-3-亞磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (4-((1,3-Oxazetidine-3-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物48)：ES-MS(M+1)：739.1。
    4-{[(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基磺醯基)胺基]甲基}-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
    (4-{[(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylsulfonyl)amino]methyl}-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物49)：ES-MS(M+1)：777.1。
    4-((2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-亞磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物50)：ES-MS(M+1)：737.1。
    4-(環丙烷磺醯胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺4-(Cyclopropanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)- N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(化合物51)：ES-MS(M+1)：722.1。
    4-(環己烷磺醯胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyclohexanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物52)：ES-MS(M+1)：764.1。
    4-((1H-咪唑-5-亞磺醯胺基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物53)：ES-MS(M+1)：716.1。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物54)：ES-MS(M+1)：719.1。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物55)：ES-MS(M+1)：733.1。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((N-環戊基磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((N-cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物56)：ES-MS(M+1)：733.1。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((N-環丙基磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((N-cyclopropylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物57)：ES-MS(M+1)：705.0。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlo rophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物58)：ES-MS(M+1)：763.1。
    5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-((4-Chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物59)：ES-MS(M+1)：679.1。
    4-((氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)甲基)-5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((Azetidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物60)：ES-MS(M+1)：705.0。
    4-((1,3-氧氮環丁烷-1-磺醯胺基)甲基)-5-(5-((4-氯苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1,3-Oxazetidine-3-sulfonamido)methyl)-5-(5-((4-chlorophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物61)：ES-MS(M+1)：707.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-亞磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物62)：ES-MS(M+1)：649.2。
    1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物63)：ES-MS(M+1)：663.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物64)：ES-MS(M+1)：665.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代嗎啉-4-基)磺醯基]胺基}甲基)-5-[5-(戊-1-炔-1-基)噻吩-2-基]-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-5-[5-(pent-1-yn-1-yl)thiophen-2-yl]-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物65)：ES-MS(M+1)：713.1。
    4-(環戊烷磺醯胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物67)：ES-MS(M+1)：648.2。
    4-((1H-咪唑-5-磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物67)：ES-MS(M+1)：646.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物68)：ES-MS(M+1)：603.2。
    甲基(1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸甲酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2 -yl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物69)：ES-MS(M+1)：574.1。
    4-((3-環丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((3-Cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物70)：ES-MS(M+1)：599.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮醯胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物71)：ES-MS(M+1)：572.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基磺醯胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物72)：ES-MS(M+1)：623.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺醯胺基)甲基)-5-(5-(戊-1-炔基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl )-5-(5-(pent-1-ynyl)thiophen-2-yl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物73)：ES-MS(M+1)：609.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物74)：ES-MS(M+1)：675.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物75)：ES-MS(M+1)：689.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N(哌啶-1-基)-4-((嗎啉-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物76)：ES-MS(M+1)：691.1。
    5-[5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基]-1-(2,4-氯苯基)-4-({[(1,1-二氧橋硫代嗎啉-4-基)磺醯基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-[5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物77)：ES-MS(M+1)：739.1。
    4-(環戊基甲基)亞磺醯胺基-5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物78)：ES-MS(M+1)：674.1。
    4-(1H-咪唑-5-亞磺醯胺基)甲基)-5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物79)：ES-MS(M+1)：672.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物80)：ES-MS(M+1)：629.1。
    甲基(5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸甲酯(Methyl(5-(5-(cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物81)：ES-MS(M+1)：600.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-環丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物82)：ES-MS(M+1)：625.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮醯胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物83)：ES-MS(M+1)：598.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基氨磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物84)：ES-MS(M+1)：649.1。
    5-(5-(環戊基乙炔基)噻吩-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基氨磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(5-(Cyclopentylethynyl)thiophen-2-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物85)：ES-MS(M+1)：635.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-羥基吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物143)：ES-MS(M+1)：767.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)3-羥基吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((R)-3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物144)：ES-MS(M+1)：767.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)3-羥基吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((S)-3-hydroxypyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物145)：ES-MS(M+1)：767.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-fluoro-3-methylazetidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物146)：ES-MS(M+1)：772.9。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,3-二氟吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3,3-difluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物147)：ES-MS(M+1)：786.9。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-3-氟吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((S)-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物148)：ES-MS(M+1)：769.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(((R)-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物149)：ES-MS(M+1)：769.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((S)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物150)：ES-MS(M+1)：819.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物151)：ES-MS(M+1)：819.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物152)：ES-MS(M+1)：819.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,4-二氟哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,4-difluoropiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物153)：ES-MS(M+1)：800.9。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,4-二甲基哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,4-dimethylpiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物154)：ES-MS(M+1)：793.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((R)3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((R)3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物155)：ES-MS(M+1)：819.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-(((S)3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-(((S)3-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物156)：ES-MS(M+1)：819.0。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-羥基哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4-hydroxypiperidine-1-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物157)：ES-MS(M+1)：781.0。
    實施例2：化合物87-113之合成
    下列係以合成化合物87作為範例，以示範合成之通用程序。
    4-(溴甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Bromomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物86)：在0℃下使用磁石攪拌於CH2Cl2(5 mL)中的化合物8(0.15克，0.24 mmol)溶液，並加入PBr3(0.13克，0.48 mmol)溶液。將所得混合物加熱至室溫2小時，然後用冰水驟冷。萃取水相，用CH2Cl2(2×10 mL)。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，以得到淺黃色固體之溴化物86。1H NMR(CDCl3)δ 7.58(m，4H)，7.53-7.52(m，1H)，7.38-7.37(m，2H)，7.23(d，J=4.0 Hz，1H)，7.17(d，J=4.0 Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.85(brs，4H)，1.77-1.71(m，4H)，1.42(brs，2H)；ESMS m/z：681.1(M+1)。
    (1-(2,4-二氯苯基)-4-[(1,1-二氧硫代嗎啉-4-基)甲基]-N-(哌啶-1-基)-5-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺)(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物87)：在室溫下使用磁石攪拌於DMF(3mL)中的溴化物86(0.16克，0.24 mmol)的溶液，再加入硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.07克，0.48 mmol)中的一個部分。將得到的混合物加熱到60℃，16小時後，使用水驟冷。使用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水相，使用水和鹽水洗滌有機萃取液，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，在低壓下濃縮，得到粗殘餘物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作為沖提液之快速分離層析法在矽膠上進行純化，得到為白色固體所需產物87(0.14克，79%，兩步驟以上)：1H NMR(CDCl3)δ 7.72(s，1H)，7.61(m，4H)，7.52(d，J=1.8 Hz，1H)，7.41(d，J=1.8 Hz，1H)，7.17(d，J=3.9 Hz，1H)，6.92(d，J=3.9 Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.14-3.05(m，8H)，2.85-2.82(m，4H)，1.79-1.74(m，4H)，1.44-1.40(m，2H)；ESMS m/z：735.8(M+1)。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑 -3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物88)：ES-MS(M+1)：632.1。
    4-((環丙基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((Cyclopropylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物89)：ES-MS(M+1)：658.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((異丙基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((isopropylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物90)：ES-MS(M+1)：660.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-羥基氮雜環丁烷)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物91)：ES-MS(M+1)：674.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-氟氮雜環丁烷)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-fluoroazetidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物92)：ES-MS(M+1)：676.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((氧雜環丁烷-3-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-)5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((oxetan-3-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物93)：ES-MS(M+1)：674.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3-methyloxetan-3-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物94)：ES-MS(M+1)：688.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基(氧雜環丁烷-3-基)氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methyl(oxetan-3-yl)amino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物95)：ES-MS(M+1)：688.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((氧雜環丁烷-3-基甲基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((oxetan-3-ylmethylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物96)：ES-MS(M+1)：688.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((丙-2-炔基氨基)甲基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((prop-2-ynylamino)methyl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物97)：ES-MS(M+1)：656.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((甲基(丙-2-炔基)氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((methyl(prop-2-ynyl)amino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物98)：ES-MS(M+1)：670.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((R)-2-羥基丙基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((R)-2-hydroxypropylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物99)：ES-MS(M+1)：676.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物100)：ES-MS(M+1)：688.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物101)：ES-MS(M+1)：702.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(((S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩 -2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(((R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物102)：ES-MS(M+1)：702.1。
    4-(((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(((R)-2-Cyanopyrrolidin-1-yl)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物103)：ES-MS(M+1)：697.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-[(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基]-N-(哌啶-1-基)-5-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-[(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)methyl]-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl}thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物104)：ES-MS(M+1)：734.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((6,6-二氟-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((6,6-difluoro-3-aza-bicyclo[3.1. 0]hexan-3-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物105)：ES-MS(M+1)：720.2。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物106)：ES-MS(M+1)：708.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-4-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-4-((3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物107)：ES-MS(M+1)：740.1。
    4-((1-氰基環丙基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1-Cyanocyclopropylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethy nyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物108)：ES-MS(M+1)：683.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(piperazin-1-ylmethyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-py’razole-3-carboxamide)(化合物109)：ES-MS(M+1)：687.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物110)：ES-MS(M+1)：701.1。
    4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物111)：ES-MS(M+1)：670.1。
    4-(疊氮基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Azidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物112)：ES-MS(M+1)：644.2。
    4-(氰基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyanomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物113)：ES-MS(M+1)：628.1。
    實施例3：化合物119-142之合成
    下列係以合成化合物119作為範例，以示範合成化合物119-142之通用程序。
    試劑及條件：(a)NBS，AIBN，CCl4，80℃，16小時；(b)AgNO3，Acetone/H2O=1/1，60℃，16小時，66% o兩步驟以上；(c)AlCl3，1-氨基哌啶，DCE，室溫，16小時，93%；(d)PBr3，CH2Cl2，室溫，2小時；(e)NaN3，DMF，室溫，3小時；(f)PPh3，THF/H2O=1/1，室溫，16小時，75%，三步驟以上；(g)吡咯烷-1-磺醯氯，Et3N，DMF，0℃至室溫，16小時；85%。
    該中間產物酯類115係可由市售之化合物114經三步驟程序所製備，其係參考文獻(J.Med.Chem.1999,42,769-776)所記載。
    乙基5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(化合物116)：使用磁石攪拌於CCl4(20 mL)中之化合物115(2.00克，4.88 mmol)，再加入NBS(1.13克，6.34 mmol)以及AIBN(0.06克，0.39 mmol)。將所得的混和物迴流16小時，冷卻至室溫後，將沉澱物過濾。從濾液中除去溶劑，在低壓中，得到淺黃色液體溴化物之粗產物。在室溫下於50%丙酮水溶液中加入100 mL之硝酸銀(3.32克，19.52 mmol)，再加入以磁石攪拌的在70%丙酮水溶液中的溴化物的懸浮液。攪拌該混合物，並於60℃下過夜。冷卻至室溫後，過濾除去不溶的殘留物，將所得的濾液在真空下濃縮，以除去丙酮。使用CH2Cl2萃取該混合物，使用水洗滌有機層，並使用無水硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮，得到粗剩留物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作為沖提液，將其在矽膠上用快速分離層析法進行純化以得到為白色固體之酯類116，(1.37克，66%，兩步驟以上)：1H NMR(CDCl3)δ 7.41(d，J=1.8 Hz，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.13-7.10(m，2H)，4.63(d，J=6.9 Hz，2H)，4.60(q，J=6.9 Hz，2H)，3.84(t，J=7.2 Hz，1H)，1.45(t，J=6.9 Hz,3H)，；ESMS m/z：447.0(M+1)。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-(hydroxymethyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物117)：化合物116(1.21克，2.84 mmol)和三氯化鋁(1.52克，11.36 mmol)於二氯化乙烷(20mL)中，以磁石攪拌，在0℃下加入1-氨基哌啶(1.14克，11.36 mmol)，並在氬氣氣氛下慢慢將所得之混合物加熱至室溫16小時，再用冰水驟冷，用CH2Cl2(2×20 mL)萃取水相。使用水和鹽水洗滌有機萃取液，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，得到粗殘餘物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作為沖提液，以快速分離層析法在矽膠上進行純化，得到白色固體之化合物117(1.27克，93%)：1H NMR(CDCl3)δ 7.78(brs，1H)，7.44(d，J=2.4 Hz，1H)，7.33-7.20(m，4H)，7.08-7.03(m，2H)，5.16(t，J=6.9 Hz，1H)，4.60(d，J=6.9 Hz，2H)，2.88-2.80(m，4H)，1.78(quintet，J=5.4 Hz，4H)，1.50-1.40(m，2H)：ESMS m/z：479.0(M+1)。
    4-(氨基甲基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Aminomethyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物118)：使用磁石攪拌在CH2Cl2(20 mL)中化合物117(0.34克，0.72 mmol)之溶液，在0℃下加入PBr3(0.39克，1.43 mmol)溶液，且將所得混合物加熱至室溫2小時，再使用水驟冷。使用CH2Cl2(2×10 mL)萃取水相，將有機萃取液用水和鹽水洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，以得到相應的溴化物，其為淺黃色固體，且不需純化，在室溫下使用DMF(5mL)處理由此得到的溴化合物與NaN3(0.23克，3.58 mmol)3小時。將所得之反應物傾入水(10 mL)中，並使用乙酸乙酯(2×20 mL)以萃取水層，使用水和鹽水洗滌有機萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在低壓下濃縮，以得到疊氮化物之粗產物，無須純化，即可進一步加進於THF/H2O(1/1)(7 mL)中之PPh3(0.38克，1.43 mmol)，在室溫下反應16小時。使用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取反應混合物，使用水和鹽水洗滌有機萃取液，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在低壓下濃縮，以得到粗殘餘物，這是與CH2Cl2/MeOH(9：1)在矽膠上通過快速分離層析法進行純化得到為白色固體之化合物118(0.26克，75%，三個步驟以上)：1H NMR(CDCl3)δ 7.84(brs，1H)，7.44(d，J=1.8 Hz，1H)，7.30(d，J=8.1 Hz，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.14(d，J=8.1 Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.88-2.80(m，4H)，1.83(brs，1H)，1.83-1.71(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)；ESMS m/z：478.0(M+1)。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物119)：以磁石攪拌化合物118(0.26克，0.54 mmol)和Et3N(0.11克，1.08 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液，於0℃下加入吡咯烷-1-磺醯氯(0.14克，0.81 mmol)溶液。將所得混合物加熱至室溫16小時後，使用水驟冷。使用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水相，使用水和鹽水洗滌有機萃取液，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在低壓下濃縮，以得到粗殘餘物，使用正己烷-乙酸乙酯(1：1)作為沖提耶，以快速分離層析法純化，以得到為白色固體之所需產物119(0.28克，85%)：1H NMR(CDCl3)δ 7.72(s，1H)，7.45(d，J=2.0 Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，6.52(t，J=6.8 Hz，1H)，4.19(d，J=6.8 Hz，2H)，3.26-3.22(m，4H)，2.88-2.80(m，4H)，1.85(quintet，J=3.6 Hz，4H)，1.78(quintet，J=5.6 Hz，4H)，1.48-1.41(m，2H)；ESMS m/z：611.1(M+1)。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1-sulfonamido)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物120)：ES-MS(M+1)：627.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物121)：ES-MS(M+1)：629.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代嗎啉-4-基)磺醯基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物122)：ES-MS(M+1)：677.1。
    5-(4-氯苯基)-4-(環戊烷磺醯胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (5-(4-Chlorophenyl)-4-(cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物123)：ES-MS(M+1)：612.1。
    4-((1H-咪唑-5-磺醯胺基)甲基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物124)：ES-MS(M+1)：610.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((3-乙基硫脲基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((3-ethylthioureido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物125)：ES-MS(M+1)：567.1。
    甲基5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(Methyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物126)：ES-MS(M+1)：536.1。
    5-(4-氯苯基)-4-((3-環丙基脲基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-4-((3-cyclopropylureido)methyl)-1-(2,4 -dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物127)：ES-MS(M+1)：561.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-(苯丙酮醯胺基甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-(propionamidomethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物128)：ES-MS(M+1)：534.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N,N-二甲基磺醯胺基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N,N-dimethylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物129)：ES-MS(M+1)：587.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((N-甲基磺醯胺基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((N-methylsulfamoylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物130)：ES-MS(M+1)：573.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基-4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro -1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物131)：ES-MS(M+1)：546.1。
    5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-((2,6-二甲基嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-((2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物132)：ES-MS(M+1)：655.1。
    5-(4-氯苯基-4-((N-環戊基氨磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(4-Chlorophenyl)-4-((N-cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物133)：ES-MS(M+1)：625.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((吡咯烷-1-磺醯胺基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((pyrrolidine-1-sulfonamido)methyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物134)：ES-MS(M+1)：645.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4-((哌啶-1-磺醯胺基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-((piperidine-1- sulfonamido)methyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物135)：ES-MS(M+1)：659.2。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((嗎啉-4-磺醯胺基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((morpholine-4-sulfonamido)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物136)：ES-MS(M+1)：661.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-({[(1,1-二氧硫代嗎啉哌啶-4-基)磺基]氨基}甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-({[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)sulfonyl]amino}methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物137)：ES-MS(M+1)：709.1。
    4-(環戊基磺醯胺基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-(Cyclopentanesulfonamidomethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物138)：ES-MS(M+1)：644.1。
    4-((1H-咪唑-5-磺醯胺基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (4-((1H-Imidazole-5-sulfonamido)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物139)：ES-MS(M+1)：642.1。
    1-(2,4-二氯苯基)-4-((4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1-(2,4-Dichlorophenyl)-4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)methyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物140)：ES-MS(M+1)：580.1。
    甲基(1-(2,4-二氯苯基)-3-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基胺甲酸酯(Methyl(1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methylcarbamate)(化合物141)：ES-MS(M+1)：570.1。
    4-((N-環戊基磺醯胺基氨基)甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(4-((N-Cyclopentylsulfamoylamino)methyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(piperidin-1-yl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)(化合物142)：ES-MS(M+1)：659.2。
    實施例4：放射配體結合測定
    人類CB1及CB2受體係由穩定表現CB1及CB2受體之HEK細胞株而取得。簡言之，表現CB1及CB2受體之細胞餘收集後進行超音波震盪，裂解之細胞於4℃下離心30分鐘，43,000 g。將所得的沉澱物回溶於緩衝液中(50 mM Tris，5 mM MgCl2，2.5 mM ETDA，pH 7.4，10%蔗糖)並儲存於80℃。純化薄膜之蛋白質濃度係經由Bio-Rad Laboratories(Hercules，CA)公司提供之說明手冊描述之Bradford方法測定。
    CB1及CB2受體的親和性的測定係經由體外放射配體結合測定，其方法如下：0.2~8 μ g之細胞膜片段，其係來自如上所述之表現CB1及CB2的細胞株，與含有0.75 nM(3H)CP55,940(CB1和CB2受體特異性結合的配體)以及一測試化合物之緩衝液(pH 7.4，50 mM Tris-HCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，以及0.3%牛血清蛋白(BSA))混合。非放射性CP55,940(1 μM)在控制組中取代測試化合物，該混合物係置於微孔板中(Millipore,Billerica,MA)，並置於30℃，1.5小時，以使測試化合物或[3H]CP55,940結合於受體上。結合反應係經由多功能過濾器終止，而細胞膜片段(含有CB1或CB2受體)則保留在過濾器上，使用冰冷的洗滌緩衝液(50 mM Tris，pH 7.4，0.25% BSA)沖洗該過濾器四次，以去除游離的[3H]CP55,940。
    結合至過濾器上之細胞膜片段之放射活性係經由計數儀(Topcount)(Perkin Elmer Inc.)測定，並計算IC50值(抑制50%[3H]CP55,940的受體的結合所需的測試化合物濃度)。
    化合物10-85、87-113、以及119-157係以此法測試，出乎意料地，所有的測試化合物之IC50值皆分別於1 nM至10 μM之間以抑制[3H]CP55,940結合CB1及CB2受體。
    實施例5：DELFIA GTP-結合測定
    測試化合物調節CB1受體的活性係由下述章節之方法測定，使用之DELFIA GTP結合試劑盒由珀金埃爾默公司(PerkinElmer Inc.(Boston,MA))提供，DELFIA GTP結合測定係為一種於G蛋白偶聯受體激活後，根據在G-蛋白次單位上之GDP-GTP轉換的時間分辨性熒光檢測。受CP55,940刺激的CB1受體將使G蛋白之α-次單元上的GDP被GTP取代，導致產生GTP-G α複合物。例如，被G蛋白活化。Eu-GTP，一種非水解的銪螯合物標記GTP，係用來監測仰賴激活的G蛋白活化。參照Peltonen等人，Eur.J.Pharmacol.1998,355,275之文獻。
    來自表達人類CB1受體之HEK293細胞株之細胞膜，懸浮於測定緩衝液中(50 mM HEPES，pH 7.4，100 mM NaCl，100 μg/mL saponin，5 mM MgCl2，2 μM GDP，0.5% BSA)連同一個測試化合物(各種濃度，溶於0.1% DMSO)以及CP55,940(20 nM於測定緩衝液中)，將等分的細胞膜加至孔盤之孔中(AcroPlate；Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI)。
    測定的孔盤，在黑暗中30℃存放60分鐘後，加入Eu-GTP於每個孔中，並再於黑暗中30℃存放30分鐘後，使用測量試劑盒中提供的沖洗液洗滌4次。Eu-GTP的結合係基於維克多-2-多功能分析測定儀(Victor 2 multi-label reader)偵測到之螢光信號。各個測試化合物之EC50值(即的抑制50%受CP55,940刺激的Eu-GTP結合)係由濃度影響曲線的非線性回歸法(Prism；GraphPad,San Diego,CA)分析而得。
    化合物10-85、87-113、以及119-157係使用該測定方法進行測試，出乎意料的是，所有的測試化合物之EC50值皆分別於1 nM至10 μM之間，以抑制Eu-GTP與受到CP55,940激活的CB1受體的結合。
    實施例6：四分體響應測試(Tetrad response test)
    雄性小鼠(C57BL/6)之體溫以及閃尾反應(tail-flick responses)係分別由肛溫計(Natsume，日本)以及閃尾刺激儀RS232(tail-flick analgesia meter RS232)(Columbus，美國)所量測。溶於DMSO/Tween 80/H2O(容積比：1/1/8)之測試化合物，經口服給藥後一小時，再將溶於生理食鹽水中之1 mg/kgCP55,940以及0.5% DMSO注射至腹腔內，另於30分鐘及65分鐘之時間點量測體溫，並在注射後35分鐘之時間點測量其閃尾反應。
    多種化合物經測試後，意想不到的是，化合物10、63、以及119在小鼠之口服劑量為100 mg/kg時，並無扭轉或稍微扭轉CB1激動劑所誘導的低體溫或是陣痛反應，而相反的，當小鼠之口服劑量降低為2 mg/kg時，該些反應皆顯著地被利莫那班(一種典型的中央CB1拮抗劑)所扭轉。
    實施例7：使用測試化合物治療飲食誘導的肥胖小鼠
    在測試化合物之前，先給予小鼠(六周齡之C57BL/6)12周以上之高脂肪的飼料(實驗飼料D 12451；45%脂肪、20%蛋白質、及35%碳水化合物)，之後，小鼠依體重被分配至不同的組別，每日口服灌食藥物載體(10% DMSO/10% Tween 80/80% H2O)或經計算劑量之測試化合物(例如，10以及20 mg/kg)，並維持兩個星期，且量測不同治療組別之每日的進食量以及體重。
    各種化合物經測試後，意想不到的是，經21天長期給予化合物10之飲食誘導肥胖小鼠，對於給藥劑量為10以及20 mg/kg之組別，其體重減重率分別為26.4%(對比於利莫那班之29.1%)以及32.8%。
    實施例8：db/db小鼠之胰島素敏感性測試
    使用一定劑量(例如10或20 mg/kg)之測試化合物(例如化合物10、63、及119)以治療六周齡之雄性db/db小鼠，為期至少兩周，每日量測不同治療組別之每日的進食量以及體重。經治療後的小鼠經隔夜禁食後，注射葡萄糖(2 g/kg，口服灌食)，並使用血糖儀測試於0、30、60、90、及120分鐘時的血糖水平，血液、尿液樣本以及組織(例如，腎)於實驗後收集。小鼠的胰島素敏感性於治療後有顯著的提高。
    實施例9：因雌激素不足而引起的骨質疏鬆症小鼠的治療
    三個月大的雌性小鼠經雙側卵巢切除術或假手術，於術後兩周，每周給予五天之CB1拮抗劑(例如，化合物10、63、以及119)或藥物載體，為期兩周、四周、及八周。使用雙能量X光吸收測量儀(dual energy x-ray absorptiometry)量測股骨、脛骨、及脊柱L1-L5之骨礦物密度以及骨礦含量。股骨、脛骨、及脊柱之骨小梁顯微組織(即骨小梁體積、厚度、數量、分離、孔隙度、以及骨體積指數)係使用μ CT掃描分析。骨的機械強度係以材料測試機量測，其結果顯示骨礦物密度以及微結構皆有改善。
    實施例10：小鼠骨性關節炎之治療
    使用阿托品(atropine)(1 mg/kg)進行肌肉注射以及使用戊巴比妥(pentobarbital)進行腹腔注射以麻醉四個月大的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠，並接受左膝內側體旁前十字韌帶(ACLT)的關節切開及橫斷以誘發膝關節骨性關節炎。給予骨性關節炎之大鼠CB1拮抗劑(例如，化合物10、63、及119)或藥物載體，為期八周。使用乳房X光攝影進行大鼠之膝關節之X光攝影，使用步態分析系統以進行骨性關節炎大鼠的步態分析。使用Mankin評分系統(Mankin scoring system)進行關節型態的組織學的評估，結果顯示降低了Mankin評分。
    實施例11：治療具有腎病及腎纖維化之大鼠
    腹腔注射鏈脲佐菌素(50 mg/kg)於三個月大的Wistar大鼠以誘發糖尿病。兩周後，於患糖尿病的大鼠中，選定空腹血糖水平為200-300 mg/mL的大鼠以做研究。將糖尿病大鼠關於代謝籠中，給予CB1拮抗劑(即，化合物10、63、及119)，為期四周，並收集其尿液。使用ELISA量測尿液中的蛋白質以及肌肝酸水平，以評估腎功能。為了評估腎纖維化現象，將腎臟取出，固定，蠟封，並且切片後經過碘酸希夫瓦染色(periodic acid-Schiff staining)以進行組織學評估。其結果皆顯示降低了尿白蛋白水平以及腎纖維化。
    本說明書中所揭露的所有技術特徵皆可結合於任何組合中。本說明書中所揭露的任一特徵可被能提供相同功能、等效、或類似目的的特徵所替換。因此，除非另有明確的說明，各個揭露的特徵僅是一等效或類似特徵的通用例子而已。
    由上述的說明中，本領域之技術人員可輕易地了解本發明之技術特徵，並在不悖離本發明的發明精神以及範圍下，可對於本發明做出各種變化及修改，以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦落於下述之申請專利範圍內。
    权利要求:
    Claims (31)
    [1] 一種化合物，如式(I)所示： 其中，R1係為H、C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R2以及R3係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或R2與R3以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R4以及R5係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、雜芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或R4與R5以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；以及X係為或，其中R6係為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，X係為，R6係為C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1係為被鹵素取代之芳基。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R1係為2,4-二氯苯基。
    [5] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R2以及R3係各自獨立為H或哌啶基(piperodinyl)。
    [6] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R4以及R5係各自獨立為H、或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R4以及R5係各自獨立為H、或S(O2)NRaRb，其中，Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [8] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R6係為C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、或芳基。
    [9] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中該化合物係為：
    [10] 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，X係為，其中，R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
    [11] 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，R1係為被鹵素取代之芳基。
    [12] 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中，R1係為2,4-二氯苯基。
    [13] 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R2以及R3係各自獨立為H或哌啶基。
    [14] 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，R4以及R5係各自獨立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [15] 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R4以及R5係各自獨立為H、或S(O2)NRaRb，其中，Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [16] 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，R7係為H、鹵素、或三氟甲基；且m係為1。
    [17] 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，該化合物係為：
    [18] 一種化合物，如式(I)所示： 其中，R1係為H、C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R2以及R3係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R2與R3以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R4以及R5係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、雜芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4與R5以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；以及X係為，其中R6係為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基。
    [19] 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，R1係為被鹵素取代之芳基。
    [20] 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，R1係為2,4-二氯苯基。
    [21] 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，R2以及R3係各自獨立為H或哌啶基。
    [22] 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，R4以及R5係各自獨立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [23] 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，R4以及R5係各自獨立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基。
    [24] 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，R6係為C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、或芳基。
    [25] 一種治療周邊大麻素受體介導疾病的方法，該方法包括給予受試者所需有效劑量之如式(I)所示之一化合物： 其中，R1係為H、C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R2以及R3係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R2與R3以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R4以及R5係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、雜芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4與R5以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；以及X係為，其中R6係為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
    [26] 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中，該周邊大麻素受體介導疾病係為肥胖、體重過重、第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症、血脂異常、動脈硬化、心肌梗塞、中風、高血壓、支氣管擴張、出血性休克、肝纖維化、肝硬化、一神經系統疾病、一成癮疾病、一代謝性疾病、青光眼、骨質疏鬆症、關節炎、腎病、腎間質纖維化、或一慢性發炎性疾病。
    [27] 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中，該周邊大麻素受體介導疾病係為肥胖、第二型糖尿病、腎病、腎間質纖維化、骨質疏鬆症、關節炎、或非酒精性脂肪肝。
    [28] 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中，X係為,R6係為C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基。
    [29] 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中，X係為，其中，R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
    [30] 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中，該化合物係下列所示之化合物10、63、以及119之一：
    [31] 一種醫藥組成物，其包括一藥學上可接受之載體、以及如式(I)所示之一化合物： 其中，R1係為H、C1~C10之烷基、C2~C10之烯基、C2~C10之炔基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R2以及R3係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或者R2與R3以及其所連接的氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；R4以及R5係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、雜芳基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、C(=NH)NRaRb、C(=N-CN)NRaRb、C(=N-NO2)NRaRb、S(O)Ra、S(O2)Ra,S(O)NRaRb、或S(O2)NRaRb；或者R4與R5以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；其中，Ra以及Rb係各自獨立為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之雜環烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接之氮原子係為C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、或雜芳基；以及X係為或，其中R6係為H、C1~C10之烷基、C3~C20之環烷基、C3~C20之環烯基、C3~C20之雜環烷基、C3~C20之雜環烯基、芳基、或雜芳基；R7係為H、鹵素、三氟甲基、C1~C10之烷基、C1~C10之烷氧基、硝基、氰基、氨基、或羥基；且m係為0、1、2、3、4、或5。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161541182P| true| 2011-09-30|2011-09-30||
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